Pur partendo da una base comune, la trama della prima serie dell'anime (2003), col proseguire della serie, si allontana molto da quella del manga. La seconda serie animata (2009) è pensata per seguire più fedelmente il manga ed, eccezion fatta per il primo episodio, presenta solo differenze marginali rispetto alla versione cartacea.
Fullmetal Alchemist è un manga fantasy ambientato agli inizi del 20º secolo in un paese chiamato Amestris. In questo mondo immaginario l'alchimia è la scienza che permette di trasmutare una materia in una differente (secondo la legge dello scambio equivalente) attraverso l'uso di un cerchio alchemico. I migliori alchimisti hanno la possibilità di partecipare ad un esame per poi entrare nell'esercito, sotto il titolo di alchimisti di Stato.
Edward e Alphonse Elric erano dei bambini che vivevano in un villaggio di campagna chiamato Resembool. Il padre dei ragazzi Hohenheim (Hohenheim della Luce nell'anime e Van Hohenheim nel manga), un alchimista straordinario, se ne era andato di casa quando Edward era ancora molto piccolo e Alphonse era praticamente un neonato. Anni dopo, la madre dei ragazzi, Trisha Elric, morì a causa di una grave malattia. Dopo la sua morte, Edward e Alphonse vissero insieme a Winry e sua nonna fino a quando non trovarono un'insegnante di alchimia. Dopo aver completato l'allenamento impostogli da quest'ultima, tornarono a casa con l'intenzione di riportare in vita la defunta madre attraverso il cerchio alchemico che avevano trovato fra gli appunti del padre. Il loro tentativo fallisce e al posto del redivivo corpo della madre compare un mucchio informe di carne e ossa, creato a costo della gamba sinistra di Edward e l'intero corpo di Alphonse. Nel disperato tentativo di salvare suo fratello, Edward sacrificò il suo braccio destro per legare l'anima di Al ad un'armatura. Il braccio e la gamba di Edward furono sostituiti da due arti meccanici chiamati Automail. Nella versione originale giapponese, il termine "Fullmetal" è usato per descrivere una persona tenace e ostinata. Nel sesto volume del manga, come nell'ottavo episodio dell'anime del 2003, viene rivelato che quando un alchimista diviene un Alchimista di Stato gli viene conferito un titolo; a Edward è stato assegnato il titolo di "Fullmetal", facendolo così diventare "Fullmetal Alchemist".
Un Alchimista di Stato chiamato Roy Mustang arrivò dopo la trasmutazione umana fallita di Ed e Al. Avendo intuito la bravura di Edward, Mustang suggerì che il modo migliore per i due ragazzi di raggiungere il loro scopo era di diventare Alchimisti di Stato e lavorare per lui. Spronato dalla proposta dell'uomo, Edward si propose di diventare un Alchimista di Stato, così da poter sfruttare le risorse disponibili agli Alchimisti di Stato e trovare un modo di recuperare quello che lui e Alphonse avevano perso. Alla fine i due fratelli vengono a conoscenza della Pietra filosofale ed incominciano a cercarla sicuri che quella avrebbe potuto fargli recuperare i loro corpi. Continuando le loro ricerche vengono a sapere segreti sulla Pietra Filosofale che non avrebbero mai voluto scoprire, disperati cercano inutilmente di trovare altri metodi per creare la pietra.
